乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，2020年公共乳腺癌新发病例约230万，初度卓越肺癌成为名纪律一的高发癌症类型。骨骼（尤其是中轴骨）是乳腺癌最易发生转移的部位。约50%的晚期乳腺癌患者存在骨转移，约70%的乳腺癌示寂患者被阐发存在骨转移病灶。

证据好意思国癌症协会（ACS）的统计数据，乳腺癌患者5年生涯率为91%，10年生涯率为84%，可是具有骨转移的乳腺癌患者生涯期深切缩小，仅存在骨转移的乳腺癌患者3年生涯率为50.5%，中位生涯期为36个月（95%CI：34.74～37.27个月）。同期，因骨转移导致病感性骨熔化、脊柱压迫、病感性骨折和高钙血症等骨干系事件（SREs），严重影响患者的生活质料，且障碍缩小其预期寿命。

相干标明，患者从会诊为骨转移至初度出现SREs的中位时刻可短至1.8个月，SREs的发生率在会诊骨转移后的12个月内厚重升高。骨转移的发生可能由多种机制、多种分子共同参与，冲破了正常骨微环境中骨形成与骨接纳的动态均衡。

深入相干乳腺癌骨转移的发期望制，寻找可靠的会诊妙技，进而践诺早期灵验的诊治具有弥留真理。本文呈报了乳腺癌骨转移的分子机制、会诊及诊治最新进展，旨在为乳腺癌骨转移患者的诊治提供参考，达到早会诊、早诊治的目的。

乳腺癌骨转移机制相干进展

基应允趣

目 前，实体恶性肿瘤骨转移的发期望制主要有三种学说，即1889年Paget提议的“种子—泥土”学说，以及连年来出现的“肿瘤干细胞”学说和“克隆进展”学说。

总体而言，恶性肿瘤发生辽远转移波及以下几个相连步调： 肿瘤细胞局部侵袭以逃离原发肿瘤周围组织，然后侵入血液或淋巴管行动轮回肿瘤细胞（CTCs）在轮回系统存活，此后从轮回系统逃遁、外渗，行动播散肿瘤细胞（DTCs）妥贴微环境，同期部分DTCs可能先处于睡觉景况，最终DTCs编削为转移肇始细胞（MICs）形成转移灶。 值得一提的是，乳腺癌骨转移灶内高钙、低pH值及低氧的微环境故意于DTCs定植，进而促进骨转移的形成与发展。

分子机制

在乳腺癌骨转移方面，连年来相干标明乳腺癌骨转移由多种机制、多种分子参与，其历程极其复杂且邃密。在乳腺癌患者中，乳腺癌细胞、成骨细胞、破骨细胞和骨基质之间的相互作用最终导致了骨转移。骨转移时常分为溶骨性、成骨性和搀杂性转移。乳腺癌细胞入侵骨骼可使骨重塑失衡进而出现病感性骨丢失（溶骨性病变）和病感性骨形成（成骨性病变），其中溶骨性病变占主导地位。

溶骨性骨转移行动乳腺癌骨转移的主要类型，当今被正常给与的分子机制为：转移性乳腺癌细胞通过产生各式卵白质和细胞因子，进而刺激成骨细胞初始一种“恶性轮回”，从而导致溶骨性病变和肿瘤进展。这种“恶性轮回”大约可空洞为4个要道步调：

1 ）乳腺癌细胞分泌大宗促进成骨细胞分化的因子。

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2）核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）与破骨细胞前体名义的核因子-κB受体活化因子（RANK）并吞，促进破骨细胞形成。

3）破骨细胞介导的骨接纳可使骨细胞外基质中存储的多种弥留滋长因子开释至骨微环境中。

4）被开释的滋长因子粗略促进癌细胞的增殖以及甲状旁腺激素干系肽（PTHrP）的分泌。

除 上述相对竣工且教育的分子机制外，连年来依旧不休败深切与乳腺癌骨转移干系的新分子机制。 相干发现，自噬初始卵白1（ULK1）枯竭可导致乳腺癌细胞在缺氧条目下出现侵袭性表型，促进破骨细胞的分化和教育，并增多溶骨性骨转移,同期发现ULK1与p-MAPK1/3抒发水平之间存在深切负干系，该相干为乳腺癌骨转移诊治提供了新标的。

序列同样家眷20成员C（FAM20C）是一种可产生大多数分泌型磷卵白并调整生物矿化的激酶。 相干标明，乳腺癌细胞中的FAM20C粗略促进破骨细胞生成和骨转移，其功能与骨髓源性FAM20C违反。

着丝粒卵白F（CENPF）通过激活PI3K-AKT-mTORC1信号通路调整PTHrP的分泌，从而促进破骨细胞的增殖及骨转移的形成。 肿瘤细胞粗略分泌刺激血管生成的结缔组织滋长因子（CTGF），进而促进其定植。

肿瘤细胞还可指引硬化卵白和其他成骨信号扼制剂，如Dickkopf-1（DKK-1），通过扼制Wnt信号转导进而扼制骨质防止后重生骨的形成，促进肿瘤进展。 相干标明，DKK-1在三阴性乳腺癌中具有预后价值，其阴性抒发与无复发生涯期（RFS）的改善权贵干系。

有相干揭示了雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者易发生骨转移的机制之一： 此类患者外源性miR-19a和整合素并吞唾液卵白（IBSP）的抒发权贵上调，而IBSP粗略迷惑破骨细胞，协助将外源性miR-19a运送至破骨细胞以指引其生成。 值得详确的是，上述分子机制的明确为临床上乳腺癌骨转移的诊治提供了相干想路。

乳腺癌骨转移常用会诊方法新进展

早期会诊骨转移关于耕作乳腺癌患者生涯质料、延永生涯期具有弥留真理。 当今临床上具有多种影像学查验方法可会诊和评估乳腺癌骨转移情况，包括X线、放射性核素骨显像、CT、MRI、正电子辐射诡计机体层显像（PET/CT）等。 连年来，肿瘤记号物、骨代谢记号物等生物记号物在恶性肿瘤辽远转移的权衡和会诊中也发达弥留作用。

影像学会诊

一、放射性核素骨显像

99mTc符号的放射性核素骨显像是当今最常见的乳腺癌骨转移影像学会诊方法，相较于CT或MRI，粗略更早发现乳腺癌骨转移病变。由于放射性核素骨显像为价钱经济的全身性查验，而CT和MRI仅为局部查验，其更得当对转移情况不解的乳腺癌患者进行初筛查验，以及对明确有骨转移的乳腺癌患者进行按时复查。

连年来，放射性核素骨显像时候已从仅提供平面、结构、定性信息发展至提供断层、代谢、定量信息。单光子辐射诡计机断层成像（SPECT）骨定量分析引入范例化摄取值（SUV）行动定量参数，SUV值代表病灶代谢水平。相干阐发，在前哨腺癌骨转移患者中，SUV值可行动判断骨转移灶活性的生物记号物。

此外，基于东说念主工神经蚁合的系统具有范例斡旋、速率快、过错小、准确度高的特色，被积极诳骗于瞎想骨扫描图像处理系统。由四川大学华西病院及机器智能实验室聚合研发的基于深度神经蚁合的东说念主工智能模子自满出较高的会诊性能，乳腺癌患者的受试者责任特征弧线底下积为0.988。

二、PET/CT

PET/CT可同期评价方针区域的方法学和代谢功能，灵验辞别良、恶性病灶。 18 F-FDG是PET/CT成像时候中最常用的示踪剂，与放射性核素骨扫描比较， 18 F-FDG PET/CT具有更高的骨转移病灶检出率。因此，近期的一项回归性相干保举使用 18 F-FDG PET/CT行动新会诊为转移性乳腺癌患者的骨转移病灶评估用具。

除 18 F-FDG外， 18 F-NaF也可行动PET/CT查验的示踪剂。 1 8 F-NaF PET/CT的明锐性和准确性高于 18 F-FDG PET/CT，但其特异性不如 18 F-FDG PET/CT。

三、MRI

MRI具有无创、无辐射、时刻及空间分辨率高档特色，粗略检测出微微恙变。MRI关于骨转移病灶检出的明锐性高于放射性核素骨显像，因病灶处转移千里积物引起的MRI信号升高早于放射性核素骨显像中病感性骨千里积所致的浓聚很是。

除惯例序列外，扩散加权成像（DWI）、磁共振全身弥漫成像（WB-DWI）、动态对比增强MRI等特殊序列也可从多方濒临病灶进行评估。但举座而言，近些年来MRI时候在乳腺癌骨转移会诊方面的相干相对较少。

四、其他影像学会诊方法

除上述已教育诳骗于临床的影像学会诊时候外，现已阐发肿瘤干系巨噬细胞（TAM）的高密度与乳腺癌预后不良干系，波及TAM因循肿瘤血管生成、肿瘤细胞外基质重塑侵袭、免疫逃遁、免疫扼制白细胞浸润和乳腺癌干细胞激活等机制。这为寻找新的骨转移会诊方法提供了想路，可通过检测患者是否存在大宗TAM浸润以判断其肿瘤侵袭性，进而预判其是否可能存在转移。

超微超顺磁氧化铁（USPIO）可行动TAM的MR成像采选性显像剂 ，其旨趣为静脉打针USPIO后，其厚重渗出肿瘤血管，并在肿瘤周围破绽积累，此后被TAM吞吃。

该方法具有非侵袭性优点，但USPIO对肿瘤本人的进展有无促进作用以及对东说念主体是否致敏仍需进一步相干探索。 近期有学者发现，以全氟化碳（PFCs）纳米乳行动显像剂，基于19F的细胞示踪方法粗略更好地检测TAM的密度。

生物记号物

一、肿瘤记号物

血清CA153是一种对乳腺癌特异性较强的肿瘤记号物，在乳腺癌会诊及预后评估中具有弥留真理。在乳腺癌骨转移方面，中国粹者相干发现血清CA153可提前4年检出乳腺癌肿瘤细胞的复发与转移，特别是关于影像学查验难以确诊的隐退性转移。

可是，连年来一项针对1690例乳腺癌患者的回归性分析发现，血清CA153、癌胚抗原水平在骨转移组与无骨转移组间各别无统计学真理。但亦有相干发现，当血清CA153≥21.76 U/mL时，骨转移与其水平存在干系性。因此，血清CA153关于会诊乳腺癌骨转移具有一定的价值，但其明锐性及特异性还有待相干进一步阐发。

二、骨代谢记号物

骨代谢记号物可响应骨转移历程中骨接纳和骨形成的速率，指示骨防止和缔造的进度。抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）（尤其是TRACP 5b）可响应骨接纳景况和破骨细胞活性，有助于判断恶性肿瘤是否出现骨转移。

骨特异性碱性磷酸酶（BALP）是碱性磷酸酶（ALP）6种同工酶之一，血清总ALP和BALP均是评价骨形成和骨调动的策画，BALP是检测转移性乳腺癌和前哨腺癌骨形成的最常用记号物。

有相干将血清TRACP 5b和血清总ALP在乳腺癌骨转移会诊方面的作用与99mTc-MDP全身骨显像进行比较，截止发现血清TRACP 5b和血清总ALP在出现正常骨转移（骨转移灶≥4处）时权贵升高。

此外，包括Ⅰ型胶原α1 羧基终局肽（CTX）、Ⅰ型胶原羧基终局（PICP）、Ⅰ型胶原N终局肽（NTX）以及Ⅰ型胶原N终局肽（PINP）在内的骨代谢记号物也被发现具有会诊真理。

乳腺癌骨转移诊治新进展

乳 腺 癌患者发生骨转移后，SREs严重影响其生活质料，且随之可能出现其他内脏转移，从而缩小患者总生涯期，因此抗骨转移诊治非凡必要。

当今，临床上已有好多诊治方法可供采选，乳腺癌骨转移患者的诊治仍以个体化综合诊治为主，骨改造药物合作全身诊治，聚握术诊治、放疗等局部诊治可为患者带来最优生涯质料及最大生涯获益。

除骨改造药物外，全身诊治主要取决于乳腺癌的分子分型，针对不同分型的乳腺癌，指南保举的诊治有策画不同。

骨改造药物

一、双膦酸盐偏执繁衍药物

骨熔化是形成骨转移后骨痛的主要原因。双膦酸盐粗略扼制破骨细胞活性，从而灵验左右骨痛，减少SREs的发生，在乳腺癌骨转移诊治中发达弥留作用。 现已有三代双膦酸盐药物问世，与第一代氯膦酸二钠录取二代帕米膦酸二钠等药物比较，第三代双膦酸盐药物为诊治首选，第三代药物包括唑来膦酸和伊班膦酸，临床输注时刻更短、效力更好。

临床窥探相干标明，双膦酸盐既能扼制乳腺癌骨转移，又对DTCs具有杀伤作用。 此外，双膦酸盐亦然肿瘤指引高钙血症的诊治药物。 连年来相干发现，包裹唑来膦酸的纳米金颗粒聚合光热疗法（PTT）可灵验扼制癌细胞滋长，以至指引其凋一火，通过改善骨微环境进而灵验缓解骨痛。

二、地诺单抗

地诺单抗行动新式骨改造药物可通过靶向RANKL扼制破骨细胞介导的骨接纳，是一种特异性单克隆抗体。

2010年11月，地诺单抗获好意思国FDA批准用于防备包括乳腺癌在内的实体瘤患者的SREs。2020年11月，获中国国度药品监督搞定局（NMPA）批准用于防备实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SREs。

地诺单抗除诳骗于乳腺癌骨转移患者外，还可行动新援手诊治药物诳骗于早期乳腺癌患者，D-BEYOND临床窥探相干发现，地诺单抗行动新援手诊治药物可使肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平权贵增多，指示其可祛除由于RANKL/RANK过抒发引起的免疫扼制，从而发达抗肿瘤作用。

相较于双膦酸盐，地诺单抗具有私有上风。一项当场双盲Ⅲ期临床窥探相干自满，地诺单抗可预看守者痛苦加剧，减少麻醉剂的使用频率。地诺单抗在左右SREs发生风险、延长SREs发生时刻方面也更为灵验。

德国一项纳入1130例实体瘤骨转移患者的果然天下相干自满，给与地诺单抗诊治的患者盲从性好、换药率更低、用药时刻更长。在临床诳骗方面，需证据患者的肾功能评估双膦酸盐的药量及输注速率，而地诺单抗对肾功能的要求低，更得当用于肌酐祛除率低、肾功能不全或正诳骗肾毒性药物诊治的患者。

此外，地诺单抗给与皮下打针给药，相较于双膦酸盐更浅近。当今，现存相干尚未阐发地诺单抗与双膦酸盐粗略权贵改善乳腺癌骨转移患者的总生涯期。在防备性诳骗地诺单抗左右乳腺癌骨转移风险方面，两项大型部队、抚慰剂对照窥探（ABCSG-18和D-CARE）得出了截然不同的论断，因此其防备性诳骗是否具有临床真理仍需进一步相干阐发。

靶向诊治

连年来，针对组织卵白酶K、c-Src、Dickkopf-1、内皮素-1等多种分子的临床窥探相干，为乳腺癌骨转移患者提供了新式靶向诊治方法，但当今尚未批准诳骗于临床。

行动骨接纳的要道身分之一，组织卵白酶K是由破骨细胞产生的溶酶体卵白酶，在转移灶的癌细胞中过抒发。 组织卵白酶K扼制剂，如Odanacatib（MK-0822）通过与NF-κB通路相互作用扼制骨接纳细胞因子和滋长因子，从而防止溶骨性骨转移。

c-Src为原癌基因，一般在东说念主类肿瘤细胞中过抒发，c-Src可被RANKL与RANK之间的相互作用所激活，继而对破骨细胞产生影响。 当今，针对c-Src的靶向诊治药物（包括达沙替尼、萨拉卡替尼和博沙替尼）正在开展临床窥探。 在动物实验中，萨拉卡替尼被阐发可灵验缓解骨痛。 在已公开数据的Ⅱ期临床窥探中，达沙替尼和唑来膦酸聚合制剂可延长乳腺癌骨转移患者的生涯期，但亦有存在不同论断的近似相干。

除此以外，MAP2K/MEK-MAPK1/3通路扼制剂曲好意思替尼被阐发可通过上调ULK1水平进而减少溶骨性骨转移；绿原酸（chlorogenic acid）行动潜在的IBSP受体，可扼制雌激素受体阳性乳腺癌患者的骨转移；硬化卵白与DKK-1具有调换的机制，其抗体在动物实验中被阐发粗略减少乳腺癌骨转移和肌肉无力症状；Dorsomorphin行动一种新式的DKK-1扼制剂，其在乳腺癌诊治方面的作用仍需进一步探索。

放射诊治

体外照耀诊治（EBRT）和立体定向放疗（SBRT）属于体外放射诊治。相干标明，相较于EBRT，SBRT粗略精确定位转移灶，对正常组织的伤害更小，可更快速、更历久地缓解骨痛。SBRT的残障在于局部辐射剂量较高，给与诊治后患者出现病感性骨折的概率较高。

放射性核素内照耀诊治骨转移是通过静脉打针强亲骨性、可辐射β射线的放射性同位素，以达到缓解骨痛和杀死肿瘤细胞的目的。当今，放射性同位素153Sm、89Sr、186Re、188Re、32P等已诳骗于临床诊治，但将233Ra诳骗于乳腺癌骨转移的相干多数仍处于临床前和临床窥探阶段。

在小鼠模子中，233RaCl2防护了肿瘤指引的恶病质［实验组小鼠(0/14)比对照组小鼠(7/14)］，并减少了56%的骨熔化和43%的肿瘤滋长]。

1例患有激素难治性和化疗难治性转移性乳腺癌的患者在给与了223Ra（FDA允许的前哨腺癌223Ra诊治剂量）诊治后，骨痛得到改善，肿瘤记号物相应下跌，18F-FDG PET/CT和18F-NaF PET/CT查验中SUV值也厚重下跌，指示好意思国FDA批准的用于诊治前哨腺癌骨转移的223Ra剂量可安全用于激素难治性乳腺癌骨转移患者。

近期一项纳入36例患者的单中心Ⅱ期临床窥探相干指出，223Ra聚合内分泌诊治对存在明确骨转移的雌激素受体阳性乳腺癌患者灵验，且诊治干系不良事件可耐受。

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小结

跟着分子机制相干的不休深入，连年来针对乳腺癌骨转移的会诊和诊治不休取得新进展，为乳腺癌患者的诊治带来了但愿。 会诊方面，全身骨扫描还是乳腺癌骨转移患者首选的查验妙技，但仍需死力于于探索侵袭性更低、明锐性更高的查验方法。

笃信跟着医学影像时候的发展，收成于东说念主工智能产业的不休弘大，聚合拓荒的骨显 像东说念主工智能援手会诊系统将有助于合理分拨有限的医疗东说念主力资源，其邃密的会诊准确率和效力使其具有乐不雅的临床诳骗出路。 肿瘤记号物、骨代谢记号物及影像学聚合检测可进一步耕作乳腺癌骨转移的会诊智力。

当今，针对乳腺癌骨转移的诊治主要在于缓解骨痛、减少SREs的发生、延长发生SREs的时刻和防护病感性骨折。 防备乳腺癌患者骨转移、降速转移灶进展以至延长患者生涯期的诊治方法仍需进一步探索相干。 但愿正处于临床窥探阶段的针对乳腺癌骨转移的靶向诊治药物粗略取得突破性进展，为乳腺癌骨转移患者带来福音。

作家：刘沫含，周星彤，孙强

单元：北京协和病院 乳腺外科

通讯作家

北京协和病院

孙 强评释

乳腺外科主任，主任大夫，博士生导师。北京乳腺病防治学会副理事长、学术责任委员会主任委员及外科专科委员会前任主任委员，北京大夫协会乳腺疾病群众委员会主任委员，中国相干型病院学会乳腺疾病分会主任委员，中国老年肿瘤学会乳腺癌专委会主任委员，农村地区两癌监测试点技俩国度级群众。

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